三企接连受挫，国产创新药应如何选择“闯关”FDA路径？

发布时间：2025-07-06 15:17:16 来源：枉费心机网 作者：焦点

编者按：

随着本土医药企业创新实力不断提升，闯关中国对全球医药创新贡献度也越来越大，企接在政策、连受A路资本、挫国产创人才等多重利好推动下，新药选择如今中国正加速从全球医药创新第二梯队向第一梯队升级迈进。应何

特别是闯关在国家新药审评审批制度改革推动下，国内创新药上市步伐不断加快，企接本土生物医药企业创新成果加速变现，连受A路逐步形成良性医药创生态。挫国产创然而，新药选择国际化是应何本土创新药企的必由之路，也是闯关能否成长为世界级Big Pharma的试金石。

当前已有不少创新药企踏上了国际化征程，企接虽然这条路注定不是连受A路一帆风顺的，但是它们成功或失败的经历对后来者都是一笔宝贵的财富。为了深入探寻本土药企的出海路径，总结经验，21世纪经济报道、21世纪新健康研究院特策划推出“药企出海观察”系列报道，以供参考。

21世纪经济报道记者 朱萍 北京报道  继今年2月信达生物PD-1之后，近日又有两家国产创新药企“闯关”FDA受挫。

5月2日，发布公告，PD-1抗体特瑞普利单抗的上市申请收到FDA的完整回复函（CRL），要求进行一项质控流程变更。

对此次申请受挫，君实生物在5月5日早间发布的公告中指出，这项质控流程变更较容易完成，君实生物计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提交该生物制品许可申请（BLA）。

同样在2日，和黄医药发布公告称美国FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为，当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。不过，和黄医药也强调，此次被拒与药品任何安全问题无关。

虽然这两家公司闯关FDA皆受挫，但资本市场反应却不一样。和黄医药自公告后股价一直下挫，5月3日，涨跌幅近18%；美国时间5月2日，美股市场报收12.23美元/股，跌幅达18.95%；君实生物5月3日在港股市场收涨近5%，5月5日君实生物盘中一度超涨9%，收涨5.49%。

多位接受21世纪经济报道记者采访的业内人士表示，之所以资本市场持不同的态度，是因市场对两者的研判及预期不同。对于和黄医药，市场认为补做国际多中心临床试验的不确定性因素太大，而君实生物无需补充新的临床数据，国盛证券点评也看好君实生物，预计特瑞普利单抗有望成为美国首个且唯一用于鼻咽癌适应症的肿瘤免疫治疗药物。

西蒙顾和合伙人、中国区负责人刘宇刚向21世纪经济报道记者指出，这两家企业被FDA拒绝是意料之外，也是情理之中。“因为企业持续与FDA有沟通，对于和黄而言，此前与FDA达成一致，但当下FDA不仅要求有桥接的数据，还要有全球多中心临床数据，要求高很多，虽然此前也有用桥接数据成功的案例，但仍被FDA拒绝，这是意料之外的；此前，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur曾公开表示，鼓励中国创新药到美国报批，支持中国公司将低价的PD-1带入美国市场，通过市场竞争降低药品价格，但此次君实生物也受挫，虽然市场看上去比较乐观，但受国际大环境影响，FDA也可能会有不同的要求，政策也在调整，其中还是存在很大的不确定性，为此，企业都需要做最好的努力，做最坏的打算。”

刘宇刚指出，创新药企出海需要做好全球性战略性规划，对产品价值有合理性评估。“创新药企需要将临床试验做扎实，越严谨越好，FDA驳回的理由就会少很多，进行国际多中心临床试验已经成为中国新药出海必须要做的选择。但需要企业投入很多资金，为此，企业需要在开始的时候就做好相关策略，是否寻找外部合作力量，寻找怎样的合作伙伴。”

君实生物公告称，收到FDA寄发的一封关于特瑞普利单抗（项目代号:TAB001/JS001）联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请(Biologics License Application，下称“BLA”)的完整回复信(以下简称“回复信”)。

从公告看，君实生物较为乐观，指出FDA要求的质控流程变更是一项比较容易完成的项目，并计划与FDA 直接会面，预计于2022 年仲夏之前重新提交该BLA。回复信中提到，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。

君实生物也指出，由于美国尚无肿瘤免疫疗法获批用于鼻咽癌的治疗，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌适应症的BLA符合“未被满足的临床需求”。FDA表示,就单个国家临床数据的充分性而言，其在该适应症的监管上具有灵活性。FDA还指出，现有的特瑞普利单抗临床数据可以支持该BLA的申报。君实生物已顺利完成了FDA关于生产基地现场核查的线上部分，将与监管机构保持密切沟通，积极做好FDA现场核查的准备工作以便随时接受现场核查，推动特瑞普利单抗在美国尽快实现商业化。

刘宇刚认为，从临床需求角度考虑，由于美国市场上缺乏这种NPC药物，该药物重新递交材料后仍有可能获批。

国盛证券点评也表示，君实生物本次收到回复信中，FDA明确指出现有的特瑞普利单抗用于鼻咽癌治疗临床数据已足以支持该项BLA申报，因此重新提交BLA无需补充新的临床试验数据，并预计特瑞普利单抗有望成为美国首个且唯一用于鼻咽癌适应症的肿瘤免疫治疗药物。

不过，和黄医药形势则并不那么乐观，FDA认为当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验(MRCT)来支持美国获批，要求开展一项纳入更能代表美国患者人群并符合当前美国医疗实践的国际多中心临床试验。这也意味着和黄医药要投入更多的资金来进行支持该临床试验，同时也有更多的不确定性。

然而，这不是美国监管机构首次拒绝批准中国的创新药。2月11日，FDA对信达生物与礼来共同开发的信迪利单抗关于治疗一线非鳞非小细胞肺癌的新药申请召开肿瘤药物咨询委员会，最终以14:1选票建议不批准信迪利单抗在美国上市。原因除了临床数据需要更多样化之外，FDA还强调该试验未能达到FDA的知情同意标准，因为它没有明确列出经批准的疗法或参与替代研究的治疗方法。

此外在去年12月1日，FDA也驳回了万春医药普那布林的上市申请，理由是FDA认为一个三期注册临床不能充分证明治疗获益，要求进行第二项注册临床，以获得充分证据支持CIN（中性粒细胞减少症）适应症的获批。FDA认为单一注册试验太单薄，无法显示该药的临床益处。

2021年9月，普那布林被美国FDA授予突破性疗法认定，并被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种。并且此前市场上普遍认为，普那布林有望成为30年以来CIN领域重磅突破性治疗品种。

“除了君实外，都是因为临床数据问题，暴露出中国创新药企国际临床多中心试验的短板，创新药能否在全球市场取得成功，考验的是企业全球化的能力，尤其是对于符合标准的国际临床试验的设计和执行能力。”一位医药行业资深人士向21世纪经济报道记者分析称。

实际上，无论是信达药业、万春医药还是君实生物及和黄医药都是在中国创新药出海的先锋，在积极布局海外市场，和黄医药已经围绕索凡替尼建立美国商业化团队，为索凡替尼在2022年于美国的潜在获批做准备。在3月份的业绩会上，其首席科技官苏慰国提到，对索凡替尼在美国的审批进程充满信心，并透露该团队已有54个人到岗，计划大概在6月底会达到84人。

但出海并非一帆风顺，亦有诸多意外。从和黄医药公告表述看，其着实感觉意外。

公告称，索凡替尼于2020年4月获美国FDA授予取得快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤，并于2019年11月获授予孤儿药资格用于治疗胰腺神经内分泌瘤。2020年5月，和黄医药在新药上市申请前会议上与FDA达成一致，索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤患者的两项取得积极结果的中国III期研究，连同索凡替尼美国桥接研究的现有数据，可构成支持在美国提交新药上市申请的依据。FDA在2021年6月30日受理了索凡替尼提交的新药上市申请。

曾任FDA高级医学审评官的李长青博士在接受媒体采访时介绍称，在美国，药企在做完药物的Ⅱ期临床试验，进入Ⅲ期临床试验之前，一般会和美国FDA开一个会议。在这个会议中，药企需要和FDA讨论临床试验设计方案是否可行，其中就包括了标准治疗方案的对照问题。如果在Ⅲ期临床试验进行期间有同领域的其他新药获批，药企与FDA之间需要在临床试验开展之前达成一项共识协议，若后续发生任何情况直接按双方共识协议进行。

而对于FDA的态度反差，在5月2日晚召开的电话会议中，和黄医药表示对此问题背后的原因不做过多的探讨。对他们来说，FDA拒绝索凡替尼“出海”是一个无比悲伤的消息，但是数据的结果仍然表示索凡替尼对于罕见病胰腺和非胰腺神经内分泌瘤临床是有益处的，和黄医药与FDA的合作仍能继续。

和黄遭遇的反转并非孤例，上述信达更为典型。2019年时，FDA的Pazdur博士曾表示，要引进中国创新药这条“鲶鱼”，以此来打下美国PD-1药物的价格。基于此信达生物/礼来信迪利单抗开始闯关。

但在新形势下，FDA的态度发生了逆转。为增加获批筹码，礼来直接打出了价格牌，“上会”前一天，礼来表示，在监管部门批准之后，信迪利单抗将以与同类产品6折的价格出售。但仍被FDA否决。

在创新促进会执行会长宋瑞霖看来，FDA对于中国创新药企出海态度的转变是触动业界的关键点，这意味着未来国内药企走向国际，除了已知的技术质量，还包括诸多的不确定的因素。

宋瑞霖也向21世纪经济报道记者强调，医药创新的核心和实质更加清晰，即以临床价值为导向，解决未满足的临床需求。

在上述业内资深人士看来，中国创新药出海之路仍有很多困难要克服，尤其是临床数据问题。“此前海外市场对中国药企存在一定的偏见与怀疑，另外，很多中国创新药此前开发时只是基于中国市场，在临床设计方面也都是基于中国患者，在近几年中国加速与国际接轨后，才开始瞄准国际市场，但这与国际尤其是美国FDA要求的多地多中心临床有很大的差距，所以会出现一些补充临床数据等问题。这种先有临床后补设计的情形，让中国企业出海很被动。”

上述资深人士也表达了与宋瑞霖类似的观点，认为FDA决定是否批准一个药物，主要还是看临床试验的设计以及临床试验的结果，基于此，在FDA趋严背景下，一些在美国做报批的企业仍需谨慎。如目前正在进展中的PD-1也仍需关注。

据公开信息显示，百济神州在开展替雷利珠单抗对比化疗用于治疗二线食管鳞状细胞癌（ESCC）的全球III期临床试验（NCT03430843）之前已与包括FDA在内的药政监管部门进行充分的沟通。 

从患者来源看，百济神州符合国际临床多中心要求：临床试验中共有512例来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区的患者入组试验，但该临床对照组为化疗，即临床试验开始时的标准治疗之一，主要终点为总生存率，若缺少与化疗的头对头试验，在美国对PD-1单抗审批收紧的背景下，仍存在不确定性因素。 

值得注意的是，此次和黄、君实都提及因为中国疫情，FDA无法进行现场检查。5月2日晚，和黄医药在召开的电话会议中，也多次提到了疫情这一现实影响因素，尽管FDA去年年底已经完成了两次审查，但是剩余的两次审查由于地点的限制（苏州、上海）无法继续进行。 君实在公告中同样提到，特瑞普利单抗已顺利完成了FDA关于生产基地现场核查的在线部分，现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻，具体时间将另行通知。 

3月31日，也发布公告称，因旅行限制，导致FDA无法在当前审查周期内对其控股子公司亿一生物进行现场检查，将延期其申请的创新药在美国上市申请批复，直至现场检查完成。

刘宇刚向21世纪经济报道记者指出，疫情对于临床、FDA现场审查确实造成了很大的影响，也是临床进展中的不确定性因素，尤其是对于大分子、生物制剂类创新药而言。

在5月5日晚间，百济神州在其发布的2022年一季报中也提到，预计新冠肺炎疫情所引起的世界卫生危机将继续对百济神州的业务造成一定的负面影响，包括商业销售、药政沟通、检查及申报、生产、临床试验患者入组、参与及数据公布。由于疫情所带来的限制以及对临床、生产和商业运营的潜在影响，该流行病对未来在全球和中国的影响仍存在不确定性。百济神州正在努力减少因疫情所导致的工作延迟和中断，并已制定相关协议和流程，确保公司继续按照在全球范围内制定的商业化、药政事务、生产及临床开发目标开展工作。

FDA的获批实则也是帮助中国药企快速打开全球市场的一个敲门砖，FDA的认可相当于欧美等多个市场的认可。但刘宇刚也指出，欲在美国上市新药，就需要根据美国FDA的预期标准进行国际多中心临床试验及相关要求，这也意味着要加大企业成本，以及期间出现的各种不确定性因素，对企业来说也是考验。

如根据FDA的要求，万春医药接下来需要进行第二次良好对照试验（well-controlled trial）以验证第一次试验中取得的疗效，这也是对万春医药的资金考验。

财报显示，截至2021年，万春医药归属公司净亏损6420万美元，而造成公司净亏损同比扩大的原因在于公司当期经营亏损达到6624万美元，其中研发投入达到3690万美元。

与此同时，截至2021年12月31日，万春医药持有的现金、现金等价物和短期投资仅为7240万美元。目前万春医药现金储备与年亏损额比率已低于2，虽然这并不意味着公司真实的存续支撑时间，但这个数值小于两年，也绝对代表时间的紧迫性。

实际上，对于创新药企尤其是没有产品的企业而言，其对资金的需求显得尤为迫切。如仅考虑现金储备和研发支出情况（基于2021年年报数据），尽管手握现金及现金等价物近300亿元的百济神州，也只能烧3年；和黄医药为3.4年，君实生物则仅有1.7年。

刘宇刚向21世纪经济报道记者指出，欲出海的企业一定要做好全球性战略布局，尤其是针对美国市场。创新药出海可以获得更多的市场，但企业需要根据自己的情况进行慎重的考虑和调研，进而决定出海对本企业的重要性、必要性和可行性。

刘宇刚认为，企业需要对自身产品价值做出合理评估。要在美国创新药市场中获得一席之地，需要的是Me better，First in class。如若是一个全球新的靶点，在全球都排在第一梯队，相关产品有潜力解决全球未被满足的临床需求，出征FDA是值得考虑和尝试的。

“中国企业出海的形式也可以考虑多样化，可以选择先易后难，也可以先难后易。从资金等角度考虑，与美国公司进行合作，选择大的制药公司或者大的CRO企业；或企业自己雇佣有国际临床经验的专业人才，自己来做临床，后者的费用会更高，但长期可能会摊薄成本。”刘宇刚指出。

如上述提到的百济神州PD-1替雷利珠单抗则是其选择与诺华合作。上述百济神州发布的一季报显示，与诺华合作，为替雷利珠单抗在2022年内在美国递交用于治疗NPC、在美国递交用于治疗NSCLC的上市申请提供支持；与诺华合作，继续对正在FDA审评中的用于二线治疗ESCC的新药上市许可申请（BLA）提供支持。根据PDUFA，FDA对该上市申请做出决议的目标日期为2022年7月12日；但监管审查完成的时间可能会因新冠肺炎疫情的限制而有所延迟。

另据了解，近日，百济神州宣布，其位于新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区的全新生产基地和临床研发中心正式破土动工，从而将推动后期研究和临床开发能力。

亿一生物则选择了与百济神州不一样的道路。亿一生物首席执行官刘巨波向21世纪经济报道记者指出：“亿一生物的模式是先干最难的活，自己坚持做所有临床阶段。如一期卖出去，则新药是否成功便与企业无关，因为钱已经挣了。但企业无法通过这个药了解在美国二期、三期如何做，如何上市，以及生产企业是否能通过我的药能够获得美国FDA的GMP的审核等问题。”

刘巨波坦言，亿一生物选择这种难度大的方式，但是可以让企业更快地成长。亿一生物也是国内首个完全依靠自身团队，完成全球I至III期临床，并作为申报主体向美国FDA递交BLA（生物制品许可申请）申请且获得正式受理的中国生物制药公司。

在刘宇刚看来，无论企业选择何种模式“攻破”FDA，最重要的是企业要对自身有清晰的认识，从一开始就做好战略性布局，或选择合作伙伴，选择怎样的合作伙伴，或自己去突破。“虽然并非易事，但也不需要太悲观，临床需求导向一直存在，只要产品本身有价值，市场也会认可。”

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